一、 2019年諾貝爾生理學或醫學獎

北京時間2019年10月7日下午，諾貝爾生理學或醫學獎獲獎人名單率先被揭曉：威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)，彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)獲得這一獎項。獲獎理由為發現了細胞如何感知以及對氧氣供應的適應性。

當動物細胞周圍的氧氣水平發生變化時，其基因表達就會發生根本性的變化。基因表達的這些變化會改變細胞代謝，造成組織重建，甚至導致心率和通氣量增加等機體反應。

在20世紀90年代初期的研究中，格雷格·塞門扎發現了一種調節這些氧依賴性反應的轉錄因子，并在1995年純化和克隆了它。他將這種因子稱為HIF，即缺氧誘導因子（Hypoxia Inducible Factor） 。

二、缺氧誘導因子

缺氧誘導因子（Hypoxia-inducible factors，HIFs）是一種在細胞環境中的轉錄因子，因氧含量而產生不同反應的，主要是在氧氣減少或缺氧的情況下活化。

圖1   HIF-1a-pVHL-ElonginB-ElonginC 復合體 的結構之一

三、缺氧誘導因子- 1 在高原低氧訓練中的研究

1 HIF-1 在高原低氧訓練中的研究

利用缺氧作為運動員的一種機能刺激，合理控制低氧暴露的程度與時間，以達到生理適應的目的，對提高運動成績是有益處的。研究證明，低氧訓練在機體分子水平的結果是：導致HIF-1mRNA 上調增加；作為后反應的結果，使肌紅蛋白、 VEGF 和糖酵解水平增加，肌肉線粒體和毛細血管的密度增加，促進 EPO水平以及血液攜氧能力增加，有利于運動能力的提高。

1.1 HIF-1 對促紅細胞生成素（ EPO）的影響

高原訓練的效果很大程度上取決于血紅細胞的數量和質量，紅細胞的生成主要受到促紅細胞生成素（ EPO）的調節。低氧訓練可以使機體血清中的 EPO 濃度升高。研究發現，HIF-1 是介導低氧誘導的 EPO 基因表達的關鍵因子。 HIF-1 與 EPO 基因3′端的增強子結合，通過反式激活作用可以激活 EPO 基因的轉錄，從而誘導增加紅細胞數目，提高血紅蛋白的含量，使血液中氧的運輸能力提高，進而提高低氧訓練下的運動能力。

1.2 HIF-1 對血管內皮生長因子（ VGEF）的影響

血管內皮生長因子（ VEGF）是血管生成的主要調節因子，具有很強的促進血管內皮細胞分裂的功能。 Hudlicka 等報道，高原低氧適應后心率的下降與心臟毛細血管的增生有關。HIF-1 誘導 VEGF 基因轉錄，引起組織毛細血管增生，可以改善心臟和骨骼肌自身的氧和養料供應，對機體有氧運動能力的提高極為有利。在低氧訓練中 HIF-1 表達增強能活化 VGEF 基因的轉錄和增強 VGEFmRNA 的穩定性，上調其基因的表達而促進血管的新生，更有利于組織氧和營養成分的供給，降低由于慢性缺氧對組織生長和體重的負面影響，增強機體的體能。 研究表明，低氧或低氧訓練時，VGEF mRNA 水平的表達與 HIF-1αmRNA 水平具有同步變化的關系。 Hoppeler通過對未經訓練的健康人在低氧狀態下進行 6 周耐力訓練后，發現其骨骼肌 HIF-1αmRNA 出現明顯的上調，并進一步導致 VGEFmRNA、 肌紅蛋白 mRNA 表達的增加，但在正常氧狀態下則沒有觀察到這個結果，且低氧訓練導致 HIF-1αmRNA 表達增加不依賴于運動訓練的強度。

1.3 HIF-1 對糖酵解的影響

在缺氧條件下較長時間的運動過程中主要依靠糖酵解產生的 ATP 供能。已證實，許多與葡萄糖攝取及糖酵解的基因均為HIF-1 目的基因。 糖酵解主要的酶如葡萄糖轉運子-1、 丙酮酸激酶（ PKM）、 乳酸脫氫酶（ LDHA）等受到 HIF-1 的誘導而合成增多，使糖酵解成為替代途徑來滿足心肌的能量代謝的需要。 當細胞內能量增多，HIF-1 又可以被迅速降解從而抑制糖酵解，由此來維持心肌內能量的平衡。另外還有證據表明 HIF-1 可以通過抑制糖異生的過程促進糖酵解的進行。

1.4 HIF-1 對 iNOS 的影響

NO 在神經系統、免疫系統、心血管系統的調節以及運動時骨骼肌血流量、 氧攝取和葡萄糖轉運均起著重要的調節作用。 正常情況下，心肌組織中的 NO 是由內皮型 NO 合酶（ eNOS）催化合成的，以調節冠脈循環、 心率及心肌收縮性。eNOS 是 NO 合成的限速酶，二者存在著必然的依存關系。運動引起 NO 升高可能是由于運動訓練使 NOS mRNA 的表達上調，NOS 生成增加。研究發現一氧化氮能夠抑制 HIF-1 的轉錄活性，推測 iNOS 可能通過一氧化氮途徑下調 HIF-1α 蛋白質的表達水平。

2 HIF-1 在高原低氧訓練中研究的意義

HIF-1 表達的增加對高原低氧訓練的效果是積極的。在高原低氧訓練中，HIF-1 越來越受到人們的關注。 研究表明：HIF-1參與低氧反應的調節過程，被認為是細胞對低氧環境產生適應的一個關鍵環節。 機體在低氧下運動時，HIF-1 增加了 VEGF、EPO 基因的表達以及促進糖酵解的進行。血管的增生和攜氧能力具有交互作用，兩者疊加進一步促進氧運輸能力提高。HIF-1活性的增加可以明顯地提高糖酵解代謝的速率，因此可以預測低氧訓練也可以誘導 HIF-I 的活性，進而使肌肉無氧能力提高。

長期暴露在較嚴重的缺氧環境對運動能力和肌肉結構是有害的，但利用缺氧作為運動員的一種機能刺激，控制低氧暴露的程度與時間，以達到生理性適應的目的，對提高運動成績則是有益的。研究認為，低氧訓練在機體分子水平的結果是：導致HIF-1 亞基 mRNA 上調增加，從而作為后反應的結果，使肌紅蛋白、 VGEF 和糖酵解酶 mRNA 水平增加，肌肉線粒體和毛細血管的密度增加，有利于運動成績的提高。有研究發現，較長時間暴露于低氧狀態下，在組織中氧供給和利用沒有達到平衡之前，HIF-lmRNA 一直被表達，直至新的平衡建立，當新的平衡建立后，再給予更嚴重的低氧刺激，HIF-1mmRNA 水平又明顯增加，說明 HIF-1 表達與低氧（或缺氧）的程度和時間有明顯的依存關系。通過產生低氧反應基因而使體內的氧保持平衡狀態是其中一種重要的應激適應機制。

聲明：本網站對所有原創、轉載、分享的內容均保持中立，推送文章僅供讀者參考。本網站發布的文章、圖片如有作者來源標記有誤或涉及侵權，請著作權人友情提醒并聯系編輯人員刪除。